Princeton Üniversitesi ve Simons Vakfı’ndaki araştırmacılar, otizmin klinik ve biyolojik olarak farklı dört alt tipini tanımladılar. Bu, hastalığın genetik temellerini ve kişiselleştirilmiş bakım potansiyelini anlamada dönüştürücü bir adım oldu.
Otizm kohort çalışması olan SPARK’ta 5.000’den fazla çocuğun verilerini analiz eden araştırmacılar, bireyleri özellik kombinasyonlarına göre gruplandırmak için bir hesaplama modeli kullandılar.
Ekip , tekil özelliklere ilişkin genetik bağlantılar aramak yerine, her bireydeki sosyal etkileşimlerden tekrarlayan davranışlara ve gelişimsel dönüm noktalarına kadar 230’dan fazla özelliğin geniş bir yelpazesini dikkate alan “kişi merkezli” bir yaklaşım kullandı.
Bu yaklaşım, araştırmacıların farklı genetik profiller ve gelişimsel yörüngelerle ilişkilendirdiği klinik açıdan önemli otizm alt tiplerinin keşfedilmesini sağladı ve otizmin altında yatan biyolojiye dair yeni bakış açıları sundu.
Bulguları Nature Genetics dergisinde yayımlandı .
“Otizm genetiğini anlamak, hastalığa katkıda bulunan biyolojik mekanizmaları ortaya çıkarmak, daha erken ve daha doğru tanı koymak ve kişiselleştirilmiş bakımı yönlendirmek için çok önemlidir,” diyor Princeton Precision Health direktörü, Princeton’daki Maduraperuma/Khot Bilgisayar Bilimleri Profesörü ve Lewis-Sigler Bütünleşik Genomik Enstitüsü ve Simons Vakfı’nın Flatiron Enstitüsü’nün Hesaplamalı Biyoloji Merkezi’nde genomik bölümünün müdür yardımcısı olan kıdemli çalışma yazarı Olga Troyanskaya.
Çalışma, otizmin dört alt tipini tanımlamaktadır: Sosyal ve Davranışsal Zorluklar, Gelişimsel Gecikmeli Karma ASD, Orta Derecede Zorluklar ve Yaygın Etkilenen. Her alt tip, farklı gelişimsel, tıbbi, davranışsal ve psikiyatrik özellikler ve daha da önemlisi farklı genetik varyasyon kalıpları sergilemektedir.
Sosyal ve Davranışsal Zorluklar grubundaki bireyler, sosyal zorluklar ve tekrarlayan davranışlar gibi temel otizm özelliklerini gösterir, ancak genellikle otizmsiz çocuklarla benzer bir hızda gelişimsel dönüm noktalarına ulaşırlar. Ayrıca otizmle birlikte DEHB, anksiyete, depresyon veya obsesif-kompulsif bozukluk gibi rahatsızlıkları da sıklıkla birlikte yaşarlar. Daha büyük gruplardan biri olan bu grup, çalışmaya katılanların yaklaşık %37’sini oluşturmaktadır.
Gelişimsel Gecikmeli Karma ASD grubu, yürüme ve konuşma gibi gelişimsel dönüm noktalarına otizmsiz çocuklara göre daha geç ulaşma eğilimindedir, ancak genellikle kaygı, depresyon veya yıkıcı davranış belirtileri göstermezler. “Karma”, bu gruptaki tekrarlayan davranışlar ve sosyal zorluklar açısından farklılıkları ifade eder. Bu grup, katılımcıların yaklaşık %19’unu temsil etmektedir.
Orta Derecede Zorlukları olan bireyler, otizmle ilgili temel davranışları gösterirler, ancak bu davranışlar diğer gruplardakilere göre daha az güçlüdür ve genellikle otizmi olmayan bireylerle benzer bir gelişimsel aşamaya ulaşırlar. Genellikle eş zamanlı psikiyatrik rahatsızlıklar yaşamazlar. Katılımcıların yaklaşık %34’ü bu kategoriye girmektedir.
Yaygın Etkilenen grup, gelişimsel gecikmeler, sosyal ve iletişim güçlükleri, tekrarlayan davranışlar ve anksiyete, depresyon ve duygudurum düzensizliği gibi eş zamanlı psikiyatrik rahatsızlıklar da dahil olmak üzere daha aşırı ve kapsamlı zorluklarla karşı karşıyadır. Bu, katılımcıların yaklaşık %10’unu oluşturan en küçük gruptur.
Princeton’da doktora öğrencisi ve ortak başyazar olan Aviya Litman, “Bu bulgular güçlü çünkü sınıflar farklı klinik sunumları ve sonuçları temsil ediyor ve en önemlisi, bunları farklı temel biyolojilerle ilişkilendirebildik” dedi.
Alt tiplerin ardındaki farklı genetik özellikler
Otizm araştırmacıları ve klinisyenleri, tanı ve bakıma yardımcı olmak için onlarca yıldır otizm alt tiplerinin sağlam tanımlarını arıyorlar. Otizmin, birçok ilgili genle birlikte, oldukça kalıtımsal olduğu bilinmektedir.
” Genetik testler otizm teşhisi konan kişiler için standart bakımın bir parçası olsa da, bu testler şimdiye kadar hastaların yalnızca yaklaşık %20’sinin otizmini açıklayan varyantları ortaya koyuyor,” diyor çalışmanın ortak yazarı Jennifer Foss-Feig. Foss-Feig, aynı zamanda Mount Sinai Icahn Tıp Fakültesi’ndeki Seaver Otizm Araştırma ve Tedavi Merkezi’nde klinik psikolog ve Simons Vakfı Otizm Araştırma Girişimi’nde (SFARI) başkan yardımcısı ve kıdemli bilim görevlisi.
Bu çalışma, farklı genetik mutasyon tiplerine ve etkilenen biyolojik yollara bağlı olan güçlü otizm alt tiplerini belirleyerek klasik gen keşfi çabalarından farklı bir yaklaşım benimsiyor.
Örneğin, Yaygın Etkilenen gruptaki çocuklar, ebeveynlerden hiçbirinden kalıtım yoluyla geçmemiş olan, hasar verici de novo mutasyonların en yüksek oranını gösterirken, yalnızca Gelişimsel Gecikmeli Karma ASD grubunun nadir kalıtımsal genetik varyantları taşıma olasılığı daha yüksekti.
Her iki alt tipteki çocuklar gelişimsel gecikmeler ve zihinsel engellilik gibi bazı önemli özellikleri paylaşırken, bu genetik farklılıklar yüzeysel olarak benzer klinik sunumların ardındaki farklı mekanizmaları düşündürmektedir.
Litman, farklı otizm alt tiplerine sahip çocuklar arasındaki biyolojik farklılıklara atıfta bulunarak, “Bu bulgular, otizmin farklı görünümlerine ilişkin çeşitli yolları birbirine bağlayan belirli hipotezlere işaret ediyor” dedi.
Dahası, araştırmacılar her alt tipte etkilenen farklı biyolojik süreçleri tanımladılar. Flatiron Enstitüsü’nde yardımcı araştırma bilimcisi ve yardımcı baş yazar Natalie Sauerwald, “Gördüğümüz şey sadece bir otizmin biyolojik hikayesi değil, birden fazla farklı anlatı” dedi.
“Bu, geçmişteki genetik çalışmaların neden sıklıkla yetersiz kaldığını açıklamaya yardımcı oluyor; aslında bir araya getirilmiş birden fazla farklı bulmacaya baktığımızı fark etmeden bir yapboz bulmacasını çözmeye çalışmak gibiydi. Önce bireyleri alt tiplere ayırana kadar tam resmi, genetik kalıpları göremiyorduk.”
Otizm biyolojisi farklı zaman çizelgelerinde ortaya çıkar
Ekip ayrıca otizm alt tiplerinin genetik bozulmaların beyin gelişimi üzerindeki etkilerinin zamanlamasında farklılık gösterdiğini buldu. Genler belirli zamanlarda açılıp kapanarak gelişimin farklı aşamalarına rehberlik ediyor.
Otizmin genetik etkisinin büyük bir kısmının doğumdan önce gerçekleştiği düşünülürken, Sosyal ve Davranışsal Zorluklar alt tipinde (genellikle önemli sosyal ve psikiyatrik zorluklar, gelişimsel gecikmeler olmadan ve daha geç teşhis) çocukluğun ilerleyen dönemlerinde aktif hale gelen genlerde mutasyonlar bulundu.
Bu durum, bu çocuklarda otizmin biyolojik mekanizmalarının doğumdan sonra ortaya çıkabileceğini ve daha sonraki klinik görünümleriyle uyumlu olabileceğini düşündürmektedir.
Lewis-Sigler Enstitüsü ve Princeton Precision Health’te kıdemli akademik araştırma yöneticisi ve çalışmanın ortak yazarı Chandra Theesfeld, “Genetik ve klinik verileri büyük ölçekte entegre ederek otizmin biyolojik mekanizmalardan klinik tabloya kadar olan seyrini haritalamaya başlayabiliriz ” dedi.
Otizm araştırmaları için bir paradigma değişimi
Bu çalışma , Troyanskaya ve işbirlikçilerinin önderlik ettiği on yılı aşkın otizm genomik araştırmasına dayanmaktadır . Genomik, klinik psikoloji, moleküler biyoloji, bilgisayar bilimi ve modelleme ve hesaplamalı biyoloji alanlarındaki disiplinler arası uzmanlığın Princeton Precision Health, Flatiron Institute ve SFARI uzmanlarıyla yakın entegrasyonuyla mümkün olmuştur.
Theesfeld, “Bu grupları otizmin genetiğini araştırmak için bir başlangıç noktası olarak sunmak yepyeni bir paradigma,” dedi. Araştırmacılar artık otizmli tüm bireyleri kapsayan biyolojik bir açıklama aramak yerine, her alt türü yönlendiren farklı genetik ve biyolojik süreçleri inceleyebiliyor.
Bu değişim, hem otizm araştırmalarını hem de klinik bakımı yeniden şekillendirebilir; klinisyenlerin tanı, gelişim ve tedavide farklı yollar öngörmelerine yardımcı olabilir.
Sauerwald, “Biyolojik olarak anlamlı otizm alt tiplerini tanımlayabilme yeteneği, nörogelişimsel durumlar için hassas tıp vizyonunu gerçekleştirmenin temelini oluşturuyor” dedi.
Mevcut çalışma dört alt tip tanımlasa da, Litman “bu, yalnızca dört sınıf olduğu anlamına gelmiyor” diyor. “Artık en az dört alt tip olduğunu ve bunların hem klinikte hem de genomda anlamlı olduğunu gösteren veri odaklı bir çerçeveye sahibiz.”
Otizmle mücadele eden aileler için, çocuklarının hangi otistik alt tipine sahip olduğunu bilmek, yeni bir netlik, kişiye özel bakım, destek ve topluluk sağlayabilir. Foss-Feig, “Daha fazla otizmli bireyin genetik nedenlerini anlamak, daha hedefli gelişimsel izleme, hassas tedavi ve okulda veya işte kişiye özel destek ve düzenlemelere yol açabilir,” dedi.
“Bu, ailelere otizmli çocukları henüz küçükken, hangi semptomları yaşayabilecekleri veya yaşayamayacakları, yaşamları boyunca nelere dikkat etmeleri gerektiği, hangi tedavileri uygulayacakları ve gelecekleri için nasıl plan yapacakları konusunda daha fazla bilgi verebilir.”
Otizm alt tiplerini ve altta yatan biyolojilerini anlamaya yönelik katkılarının yanı sıra, çalışma, diğer karmaşık ve heterojen durumları karakterize etmek ve klinik açıdan önemli hastalık alt tiplerini bulmak için güçlü bir çerçeve sunuyor. Theesfeld’in de belirttiği gibi: “Bu, sayısız yeni bilimsel ve klinik keşfin kapısını açıyor.”
Kaynak : Nature














































