Güney California Üniversitesi USC’nin 19 Haziran 2025 tarihinde yaptığı yeni araştırması, demirle ilişkili oksidatif hasar ve hücre ölümünün Down sendromlu kişilerde Alzheimer hastalığının gelişimini hızlandırabileceğini gösteriyor.
USC Leonard Davis Gerontoloji Okulu’ndaki bilim insanları, Down sendromu ve Alzheimer hastalığı olan kişilerde beyindeki yüksek demir seviyeleri ile hücre hasarının artması arasında önemli bir bağlantı keşfettiler.
Çalışmada , araştırmacılar Down sendromu ve Alzheimer hastalığı (DSAD) teşhisi konmuş kişilerin beyinlerinin, yalnızca Alzheimer hastalığı olan veya her iki teşhisi olmayan kişilerin beyinlerine kıyasla iki kat daha fazla demir ve hücre zarlarında daha fazla oksidatif hasar belirtisi olduğunu buldular. Sonuçlar, demir aracılığıyla gerçekleşen belirli bir hücresel ölüm sürecine işaret ediyor ve bulgular, Alzheimer semptomlarının Down sendromlu kişilerde neden genellikle daha erken ve daha şiddetli ortaya çıktığını açıklamaya yardımcı olabilir.
“Bu, Alzheimer hastalığına yakalanan Down sendromlu kişilerin beyinlerinde gördüğümüz benzersiz ve erken değişiklikleri açıklamaya yardımcı olan önemli bir ipucu,” diyor çalışmanın baş yazarı ve USC Leonard Davis Okulu’ndaki Emeritus Üniversite Profesörü Caleb Finch’in laboratuvarında doktora sonrası araştırmacı olan Max Thorwald . “Uzun zamandır Down sendromlu kişilerin Alzheimer hastalığına yakalanma olasılığının daha yüksek olduğunu biliyorduk, ancak şimdi beyindeki artan demirin durumu nasıl daha da kötüleştirebileceğini anlamaya başlıyoruz.”
Down sendromu ve Alzheimer
Down sendromu, 21. kromozomda fazladan bir üçüncü kopya veya trizomi bulunması nedeniyle oluşur. Bu kromozom, Alzheimer hastalığı olan kişilerin beyinlerinde belirgin plaklar oluşturan yapışkan protein olan amiloid-beta’nın (Aβ) üretiminde rol oynayan amiloid öncü protein veya APP genini içerir.
Down sendromlu kişilerde APP geninin iki kopyası yerine üç kopyası olduğu için, bu proteinden daha fazla üretme eğilimindedirler. 60 yaşına gelindiğinde, Down sendromlu tüm kişilerin yaklaşık yarısı Alzheimer hastalığı belirtileri gösterir ve bu genel nüfusa göre yaklaşık 20 yıl daha erkendir.
Çalışmanın kıdemli yazarı Finch, “Bu durum, Down sendromunun biyolojisini anlamanın Alzheimer araştırmaları açısından inanılmaz derecede önemli olduğunu gösteriyor” dedi.
Temel bulgular ferroptozise işaret ediyor
Araştırma ekibi, Alzheimer, DSAD ve bu tanılardan herhangi birine sahip olmayan bireylerden alınan bağışlanmış beyin dokularını inceledi. Prefrontal kortekse odaklandılar – beynin düşünme, planlama ve hafızayla ilgili bir alanı – ve birkaç önemli keşifte bulundular:
DSAD beyinlerinde demir seviyeleri çok daha yüksek : Diğer gruplarla karşılaştırıldığında, DSAD beyinlerinde prefrontal kortekste iki kat daha fazla demir vardı. Bilim insanları bu birikimin, Alzheimer’dan daha sık DSAD’de görülen ve daha yüksek APP miktarlarıyla ilişkili olan mikro kanamalar adı verilen küçük beyin kan damarı sızıntılarından kaynaklandığına inanıyor.
Lipid açısından zengin hücre zarlarında daha fazla hasar : Hücre zarları lipid adı verilen yağlı bileşiklerden oluşur ve kimyasal stresle kolayca hasar görebilir. DSAD beyinlerinde ekip, Alzheimer’lı veya kontrol beyinlerindeki miktarlara kıyasla lipid peroksidasyonu olarak bilinen bu tür hasarın daha fazla yan ürününü buldu.
Zayıflamış antioksidan savunma sistemleri : Ekip, beyni oksidatif hasardan koruyan ve hücre zarlarını onaran birkaç önemli enzimin aktivitesinin, özellikle lipit salı adı verilen hücre zarı bölgelerinde, DSAD’li beyinlerde daha düşük olduğunu buldu.
Thorwald, bu bulguların bir araya geldiğinde, demir bağımlı lipid peroksidasyonu ile karakterize bir hücre ölümü türü olan ferroptozis artışına işaret ettiğini açıkladı: “Esasında demir birikir, hücre zarlarına zarar veren oksidasyonu yönlendirir ve hücrenin kendini koruma yeteneğini alt üst eder.”
Lipid salları: Beyindeki değişimlerin merkezi
Araştırmacılar lipid sallarına yakından dikkat ettiler – hücre sinyalizasyonunda önemli roller oynayan ve APP gibi proteinlerin nasıl işlendiğini düzenleyen beyin hücre zarının küçük parçaları. DSAD beyinlerinde lipid sallarının Alzheimer’lı veya sağlıklı beyinlere kıyasla çok daha fazla oksidatif hasara ve daha az koruyucu enzime sahip olduğunu buldular.
Özellikle, bu lipit salları, APP ile etkileşime girerek Aβ proteinleri üreten β-sekretaz enziminin artan aktivitesini de gösterdi. Finch, daha fazla hasar ve daha fazla Aβ üretiminin birleşiminin, Down sendromlu kişilerde Alzheimer’ın ilerlemesini hızlandırarak amiloid plakların büyümesini destekleyebileceğini açıkladı.
Nadir görülen Down sendromu varyantları içgörü sunuyor
Araştırmacılar ayrıca, kromozom 21’in üçüncü kopyasının yalnızca vücudun hücrelerinin daha küçük bir alt kümesinde bulunduğu “mozaik” veya “kısmi” Down sendromu olan nadir vakaları da inceledi. Bu bireylerin beyinlerinde daha düşük APP ve demir seviyeleri vardı ve daha uzun yaşama eğilimindeydiler. Buna karşılık, tam trizomi 21 ve DSAD’ye sahip kişilerin yaşam süreleri daha kısaydı ve beyin hasarları daha yüksekti.
Finch, “Bu vakalar, APP miktarının ve onunla birlikte gelen demirin hastalığın nasıl ilerleyeceği konusunda çok önemli olduğu fikrini gerçekten destekliyor.” dedi.
Geleceğe Katkı
Ekip, bulgularının gelecekteki tedavilere, özellikle de Alzheimer riski yüksek Down sendromlu kişiler için rehberlik edebileceğini söylüyor. Thorwald, fareler üzerinde yapılan erken araştırmaların, ilacın metal iyonlarına bağlanıp vücuttan ayrılmalarına izin verdiği demir şelatlama tedavilerinin Alzheimer patolojisinin göstergelerini azaltabileceğini öne sürdüğünü belirtti.
Thorwald, “Beyindeki demiri temizleyen veya antioksidan sistemleri güçlendirmeye yardımcı olan ilaçlar yeni bir umut sunabilir,” dedi. “Artık sadece amiloid plakların kendisini değil, aynı zamanda bu plakların gelişimini hızlandırabilecek faktörleri de tedavi etmenin ne kadar önemli olduğunu görüyoruz.”
“Alzheimer hastalığı olan Down sendromlu beyinlerde ferroptozisle uyumlu artmış demir ve ilişkili lipid peroksidasyonu var” başlıklı çalışma, 19 Haziran 2025’te Alzheimer’s & Dementia: The Journal of the Alzheimer’s Association dergisinde yayınlanmıştır. Ortak yazarlar arasında USC Leonard Davis Okulu’ndan Jose A. Godoy-Lugo, Elizabeth Kerstiens, Gilberto Garcia, Minhoo Kim, Sarah J. Shemtov, Salma Durra, Marc Vermulst, Bérénice A. Benayoun, Ryo Higuchi-Sanabria ve Henry Jay Forman; USC Keck Tıp Fakültesi’nden Wendy J. Mack ve Annie Hiniker; California Üniversitesi, Merced’den Peggy A. O’Day; ve California Üniversitesi, Irvine’den Justine Silva ve Elizabeth Head bulunmaktadır.
Kaynak: Güney California Üniversitesi
Çalışma Ulusal Yaşlanma Enstitüsü, Ulusal Sağlık Enstitüleri (P30-AG066519, R01-AG051521, P50-AG05142, P01-AG055367, R01AG079806, P50-AG005142, P30-AG066530, P30-AG066509, U01-AG006781, T32AG052374, R01AG079806-02S1 ve T32-AG000037); Cure Alzheimer’s Fund; Yaşlanan Beyindeki Esneklik Üzerine Simons İşbirliği (SF811217); Larry L. Hillblom Vakfı (2022-A-010-SUP); Glenn Tıbbi Araştırma Vakfı; ve Navigage Vakfı Ödülü tarafından desteklenmiştir.
